脂蛋白的致动脉粥样硬化作用及其机制

正常脂代谢情况下，天然脂蛋白并不致动脉粥样硬化（AS），是在某些生理和病理情况下，脂质或脂蛋白含量过高，或脂蛋白分子的结构和功能改变，才出现致AS作用。目前的一种理论认为，AS的形成类似一种慢性炎症的过程，这一过程是由致AS性质的脂蛋白驱动的。这些脂蛋白或脂蛋白衍生物，能直接作用于血管内皮，内皮受损，诱导多种炎症细胞因子产生，如γ-干扰素，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白介素等，这些细胞因子刺激内皮细胞分泌黏附因子，如血管黏附因子-1蛋白（VCAM-1），VCAM-1促进循环中单核细胞黏附到血管内皮和进入内皮。LDL颗粒较小，容易透过血管内皮细胞间隙进入内膜下，并有可能受到血管壁细胞如内皮细胞和平滑肌细胞分泌的氧化酶和血管壁内存在的多种氧化物，过氧化物，氧自由基的氧化作用变成氧化了的LDL（OXLDL）。OXLDL是炎性分子的强力诱变剂，诱导单核细胞黏附到内皮，刺激内皮细胞表达单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1），促进更多的循环单核细胞聚集，进入内皮，进一步演变成单核-巨噬细胞。单核-巨噬细胞通过清道夫受体大量结合OXLDL和脂蛋白残粒，脂质堆积形成动脉壁脂肪条，单核-巨噬细胞表达平滑肌细胞生长因子，血小板衍化生长因子（PDGF）和化学诱变剂，诱变平滑肌细胞从中膜迁移入内膜，且从收缩型的细胞特征演变为分泌型平滑肌细胞，分泌大量胶原和弹性蛋白等基质分子，从而促使脂肪条向纤维性斑块发展。这种平滑肌细胞表面也存在清道夫受体和非β-VLDL受体，无限制地结合修饰后的脂蛋白，脂质的过分堆积演变为泡沫细胞，以致形成成熟的AS斑块。

异常增高的脂蛋白对血管内皮细胞的损伤作用还表现在对内皮细胞所具有的抗凝血功能的改变，受损的内皮细胞分泌纤维蛋白溶酶原（t-PA）减少，t-PA抑制剂1型（PAI-1）合成增多，其他促凝物质如血栓烷A2、5-羟色胺、ADP、血小板激活因子聚集，凝血酶激活，局部前列腺素减少使血管病变处血栓形成危险性增加。受损内皮增强表达具有强力缩血管作用的内皮素，抑制内皮细胞合成具有松弛平滑肌细胞作用的NO，造成AS早期即出现的血管壁舒缩功能受损。

近年来受到重视和进行了广泛研究的脂蛋白LP（a），被认为是一种具有很强致动脉粥样硬化性质的脂蛋白。LP（a）的分子结构类似LDL，由于两者结构的相似，致使apo(a)与纤溶酶原激活剂（t-PA）有同等的亲和力竞争与纤维蛋白、纤维蛋白原、内皮细胞、血小板和巨噬细胞膜上的结合位点结合，但apo(a)没有t-PA水解蛋白激活纤溶酶原的作用，因此没有促纤维蛋白溶解的作用。据估计LP（a）0.3mg/L能使t-PA与细胞受体的结合降低20%。因此，血浆中LP（a）含量增高将导致血管内皮细胞和末梢血细胞（主要是单核细胞）表面的纤溶活性降低，t-PA和链激酶介导的栓溶作用受抑制，增加血栓形成的危险性。

在某些高脂蛋白血症或糖尿病，甲状腺功能不全等引起的脂代谢异常的情况下，循环中CM、VLDL的代谢残粒含量增多，这些残粒胆固醇含量相对高，颗粒小，容易进入血管壁，颗粒含有apoB、apoE也容易被纤维母细胞、内皮细胞和巨噬细胞受体吸收，产生胆固醇酯堆积，因此具有致动脉粥样硬化性质。

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